O incrível astronauta Capitão Chuck, acredita ser o primeiro homem a descobrir o distante Planeta 51. Mas ao explorar o local ele faz uma descoberta chocante, o planeta já é habitado… e por pequenos seres verdes! Mal sabe Chuck que o maior medo desses seres verdinhos é, justamente, ele – um HUMANO!!! Agora Chuck conta apenas com a ajuda de seu robô “Rover” e o seu novo amigo Lem, para escapar do terrível destino de se tornar uma peça do Museu de Alienígenas Invasores do Planeta 51.

Durante o verão na pequena cidade de Blackwater, na Louisiana, um meteorito cruza o céu e acaba caindo no teto do Museu de História Natural da cidade, bem aos olhos de vários moradores. O que eles não desconfiam é que não se trata de um meteorito, mas sim de uma nave alienígena.A forma de vida parasita que está ali dentro, para se adaptar ao clima terrestre, logo assume a forma do primeiro corpo que ele encontra, e se trata justamente do orgulho exposto na cidade: um enorme mamute.